KOSEN Report39
극소량의 혈액 성분을 감지하는 센서부터 심장 등 인체의 기관으로 부터 발생하는 각종 신호를 빠르고, 정확하고, 쉽게 감지하기 위하여 모든 선진국에서 사활을 건 다양한 바이오 센서 개발이 이루어지고 있다. 특히 이러한 바이오 센서들은 디지털 융합 기술과 결합하여 인간의 삶의 질 향상에 크게 이바지할 것으로 기대되고 있고, 지속적인 수요 증가가 예상되므로, 이에 따른 최신 기술 및 시장 동향을 면밀히 파악 하고 분석하는 것이 매우 중요하다.
바이오 센서는 분석할 물질에 따라 글루코오스 센서, 요소 센서 등으로, 수용체의 종류에 따라서 효소 센서, 면역 센서, 미생물 센서 등으로, 신호 변환 기술과 관련하여 광학적 센서, 전기화학적 센서, 기계적 구조를 이용한 센서 등으로 구분 한다. 본 보고서에서는 이 중 신호 변환 기술에 따른 연구 개발 및 국내/외 시장 동향을 분석하였다.
과제책임자: 고석범 / 한국과학기술정보연구원
자료 협조: KOSEN(한민족과학기술자 네트워크) / www.kosen21.org
서 론
바이오 센서란 측정 대상물로부터 정보를 감지하고 측정하여 그 값을 관찰자가 읽을 수 있는 형태의 유용한 신호로 변환하는 물질이나 장치를 의미하며, 생물학적 요소(예를 들면 효소, 항원, 항체, 생화학 물질, 호르몬 수요체(hormone-receptor)등)와 분석대상이 되는 물질과의 반응에서 나타나는 전기화학적 변화, 열에너지의 변화, 형광 또는 색의 변화 등을 인식 가능한 신호로 변환시켜주는 장치(신호 변환기: signal transducer)와 결합하여 구성된다.
바이오 분자를 인식할 수 있는 항체나 DNA(Deoxyribo Nucleic Acid)를 이용하여 복잡한 물질의 분석을 신속하고 용이하게 할 수 있고, 분석하고자 하는 물질만 선택적으로 검출할 수 있어서 특히 의료분야에서는 바이오 센서를 통해 질병의 진단과 관련된 감지의 한계를 줄이는 것이 가능해졌다.
종래의 검정법은 세균의 사멸, 생육 상황을 눈으로 보고 판정하기 때문에 적어도 하루가 소요 되었지만, 생물이 가지고 있는 기능을 이용하여 물질의 성질 등을 조사하는 바이오 센서는 민감한 고초균을 사용하여 돌연변이 변성 물질이나 발암성 물질의 검정을 하고, 세균의 생육상황에 따라 소비되는 산소량을 이용하여 전기적으로 검사하기 때문에 1시간이면 충분히 판정할 수있다. 바이오 센서의 효시는 1962년 Clark가 당산화 효소를 고정한 막을 산소 측정 전극의 표면에 부착하여 제작한 포도당 센서라 할 수 있다.
바이오 칩
바이오 칩이란 유리, 실리콘 혹은 나일론 등의 재질로 된 작은 기판 위에 DNA, 단백질 등의 생물 분자들을 결합시켜 유전자 발현 양상, 유전자 결함, 단백질 분포, 반응 양상 등을 분석해낼 수 있는 생물학적 마이크로칩을 말한다.
특정한 물질에 대한 인식기능을 갖는 생물학적 수용체가 전기 또는 광학적 변환기와 결합되어 생물학적 상호작용 및 인식반응을 전기적 또는 광학적 신호로 변환함으로써 분석하고자 하는 물질을 선택적으로 감지할 수 있는데, 이 때 특정한 물질이라 함은 DNA 또는 혈당과 같은 생체물질 뿐만 아니라 일반적인 화학물질도 포함하며, 생물학적 수용체라 함은 분석물질을 선택적으로 인식함과 동시에 변환기가 측정할 수 있는 신호를 발생시키는 역할을 하는 생체분자로서 효소, 단백질, DNA, 바이러스, 세포, 호르몬, 생체막, 티슈 등이 사용된다.
바이오 센서는 특정한 물질에 대한 인식 과정이 가역적으로 진행되기 때문에 연속적인 측정이 가능하고, 바이오 센서 가운데 항원-항체 상호작용 또는 DNA의 하이브리드 형성과 같이 인식 과정이 거의 비가역적으로 진행되는 경우가 있는데 이러한 검출기 개념의 바이오 센서가 특히 바이오 칩으로 구분된다. 최초의 바이오 칩은 생물체의 게놈에 들어있는 복잡한 정보를 한꺼번에 판독하기 위한 DNA 칩으로써 1994년 미국 Affiymetrix사의 스티브 포더 박사에 의해 개발 되었다.
다른 생물학적 물질의 분석 방법과는 달리 측정하고자 하는 시료와 반응하여 신속 정확하게 물질을 분석하며, 측정이 용이하고 신속하면서도 민감성이 높으며, 무엇보다도 제작 과정이 간단한 것이 바이오 센서 및 바이오 칩의 장점이다. 근래 바이오 센서와 바이오 칩의 경계가 모호해지거나 기술적 호환성이 있는 경우의 제품들도 활발하게 개발되고 있는바, 본 보고서에서는 바이오센서와 바이오칩을 구별하지 않고 혼용하여 사용하고자 한다.
국내외 기술 개발 동향
바이오 센서는 분석할 물질에 따라 글루코오스 센서, 요소 센서 등으로, 수용체의 종류에 따라서 효소 센서, 면역 센서, 미생물 센서 등으로, 신호 변환 기술과 관련하여 광학적 센서, 전기화학적 센서, 기계적 구조를 이용한 센서 등으로 구분하며, 제 2장에서는 이 중 신호 변환 기술에 따른 연구 개발 및 시장 동향을 분석하고자 한다.
광학적 센서 기술[1]
광학적인 측정 방법을 이용하여 다양한 생화학물질들의 상호 반응을 검출하는 방법은 생화학 실험실 등에서 현재 널리 이용되고 있다. 주로 optical dye를 이용한 광학적인 측정방법 1은 감도가 매우 좋고 감지 선택성이 우수하다는 장점을 가지고 있다.
일반적으로 형광물질, 인광물질, 발색물질, 방사선물질 등의 발광물질을 인식물질에 표지하여 인식물질과 분석물질과의 반응 유무를 표지된 발광물질의 광신호를 감지하여 검출해내는 기술을 표지식 바이오 포토닉 센서 기술이라고 한다. 현재 이를 상용화하여 대부분의 생명 과학 연구와 제약의 선별이나 검사에 형광이나 발색이 가능한 화학적 표시자를 공통적으로 부착하여 사용하고 있다.
그러나 이러한 분석방법은 민감도가 높은 장점이 있지만, 매우 느리고, 고가의 분석 장비가 있어야 한다는 단점들을 가지고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여 생화학 반응 유무를 표지물질 없이 광학적 방식으로 직접 측정해내는 비표지식 바이오 포토닉 센서기술이 최근 들어 많이 연구 되고 있다.
가장 대표적인 예로 형광물질을 이용하는 DNA 칩을 들 수가 있다. 형광 물질을 이용하는 DNA 칩 시스템은 immunochip(http://www.immunochip .nih.gov)을 제작하는 단계에 와있다. 또한 Hyseq사, Incyte사, Protogen사 등에서 개발하는 DNA 어레이칩은 미리 합성된 DNA를 pin spotting이나 inkjet dropping 방법으로 기판의 원하는 위치에 배열시키는 기술을 사용하고 있다. 장점은 공정이 간단하고 단가가 낮은 것이고 단점은 고밀도 어레이 형성이 어렵고 spotting 양의 미세제어가 힘들거나(pin spotting 방식) cartridge 내의 유전 물질 교환이 까다롭다는(inkjet 방식) 것이다.
미국의 Affymetrix사에서는 포토리소그래피(photolithography) 공정과 화학적인 방법을 결합하여 고체기질 위에서 DNA를 하나씩 합성해 가면서 DNA 합성과 고정화를 동시에 수행하는 방식을 사용하고 있다. 미리 알고 있는 DNA 염기서열을 프로그램하여 일일이 붙이게 되므로, 고밀도의 어레이 형성이 가능하고 분석이 정확하기는 하지만, 공정이 복잡하여 비용이 높고 수율이 낮다는 단점이 있다.
이러한 단점을 보완하기 위하여 최근 미국 Wisconsin 대학교의 나노 테크놀로지 센터에서는 마스크가 없이 하나의 염기씩 합성해 낼 수 있는 기술을 개발하였다. 이 기술은 합성 시간이 12-24시간 이내이고 약 5만개의 유전자를 하나의 칩에서 분석할 수 있어서 기존의 Affymetrix사의 DNA 칩보다 훨씬 경제적이다.
질병진단용 바이오 어레이칩 기술은 타깃(target) 생체물질에 별도의 형광 표지자(label)를 부착시킨 뒤 광학 스캐너를 이용하여 생체물질을 검출하는 방식을 채택하고 있어, 신호 검출을 위해 고가의 광학계를 갖춘 대형 분석기기가 필요하고 다양한 타깃물질들을 형광물질로 균일하게 표지해야 하는 문제점이 남아 있다.
DNA 칩 기술과 함께 많이 연구되고 있는 단백질 어레이칩 기술은 DNA 칩과는 달리 대부분 spotting 방법을 이용한 어레이 형성 방식을 채택하고 있어, 상대적으로 어레이 밀도가 낮다. 또한 단백질 칩은 DNA와는 달리 효소, 항체, 수용체등 필요한 단백질의 확보가 어렵고 변성되거나 깨지기 쉬운 단백질의 특성으로 인하여 그 개발과 상용화에 있어 DNA에 다소 뒤져 있으나, 대부분의 생명 현상이 단백질 수준에서 일어난다는 사실을 감안하면 단백질 칩은 DNA 칩에 비하여 그 이용 가치가 훨씬 높은 기술이다. 앞으로는 단백질 칩이 DNA 칩 이후의 바이오 칩 시장을 주도할 것이라는 예상이 있을 정도로 그 성장 가능성이 매우 높은 기술이다.
Biacore사(2006년 GE(General Electric) Health Care로 합병)는 1980년대 말 SPR(Surface Plasmon Resonance) 방식을 이용한 비표지식 단백질 칩을 최초로 개발하여 초기 시장의 80%를 차지하였고, 현재도 세계 시장을 주도하고 있으나 고속처리에는 부적합한 방식이다.
1983년 Liedberg에 의해 표면 플라즈몬 공명(SPR) 현상이 바이오 센서나 가스 센서로 이용될 수 있음을 보인 이후, SPR 센서가 생명 공학 연구에 중요한 도구로 사용되고 있다. 금과 같은 금속의 박막표면에 물질이 결합하였을 때 금속표면의 굴절률이 변하게 되며, 이는 금속표면의 SPR(Surface Plasmon Resonance)[2] 라는 물리적 현상에 영향을 주게 된다. 그 결과, 금속박막에 빛을 조사하였을 때 반사되는 빛 중 SPR이 일어나는 빛의 공명각(SPR angle)의 변화를 유발하고 이러한 SPR 앵글의 변화를 통하여 단백질과 같은 물질의 결합 정도를 알아 낼 수 있게 된다.
SPR 원리를 기반으로 하는 바이오센서의 가장 큰 장점은 검출하고자 하는 물질을 별도의 label없이, 실시간으로 검출할 수 있다는 점이다. 이러한 SPR 바이오센서의 장점은 시료의 전처리 시간을 최소한으로 단축시켜 줌으로써, 표적물질을 단시간 내에 검출할 수 있게 해준다. 따라서 SPR 바이오센서는 식품분석, drug discovery, proteomics 등의 분야에서 광범위하게 사용되고 있으며, 특히 수출입현장 검역이나 생산현장의 QC(quality control) 등 현장성이 중요한 경우에 이상적으로 적용될 수 있는 바이오센서이다.
SPR 바이오센서는 그 원리상 금속 표면으로부터 100nm 이내의 거리에서 일어나는 물질의 상호작용을 감지하는 특성을 가지고 있으므로 단백질-단백질 상호작용, 단백질-바이러스 상호작용, 펩타이드-단백질 상호작용, 핵산-단백질 상호작용 등 수 나노미터에서 수십 나노미터 크기의 생체분자 간 상호작용을 검출하는데 매우 적합한 수단이라 할 수 있다.
또한 Ciphergen biosystem사는 질량 분석(SELDI-TOF: Surface enhanced laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry)법을 이용한 제품을 생산하여 Biacore사와 함께 시장을 양분하고 있다. 분석시간이 짧고 고해상도 분석이 가능하나 단단히 고정된 경우 분석이 불가능하고 단백질 회수가 불가능하다는 단점이 있다.
BD Biosence사는 형광 스캐너를 이용한 제품을 개발, 생산하고 있는데 이 기술에서는 약 500개의 monoclonal 항체 고정이 가능하고 2개 샘플 상대비교 분석에 약 1일이 소요된다.
이 밖에도 Zymix, Biosite, PerkinElmer, Gyro, Zeptosens사 등에서 형광, SPR, MALDI mass spectroscopy 등을 이용한 고유 기술을 개발하고 있으며, 국내의 경우 강원대학교, 한국생명공학연구원, 한국전자통신연구원 등에서는 SPR 기술을 이용한 단백질칩 개발을 진행하고 있으며, 특히 한국생명공학연구원에서는 생체분자 결합의 마이크로어레이 분석이 가능한 SPR 이미지 시스템을 개발하여 현재 시제품을 생산하고 있다.
그러나 이러한 분석 방법은 민감도가 높은 장점이 있지만, 매우 느리고, 고가의 분석 장비가 있어야 한다는 단점들을 가지고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위하여 생화학 반응 유무를 표지물질 없이 확인할 수 있는 비표지 측정 기술 개발이 최근의 면역센서 분석시스템 개발에 있어 하나의 흐름으로 활발하게 이루어지고 있는데, 대표적인 기술로서 표면 플라즈몬 공명 현상을 이용하는 방법(SPR), 캔틸레버(cantilever)의 변위를 측정하는 방법, 수정 크리스털의 공명주파수 변화를 측정하는 방법(QCM: Quartz Crystal Microbalance), 전계효과를 측정하는 방법(FET) 등이 있고, 광학적 방식으로 직접 측정해내는 비표지식 바이오 포토닉 센서 기술이 최근 들어 많이 연구되고 있다.
광학적 방식의 비표지식 바이오 포토닉 센서 기술로는 금속박막 표면상의 생화학 반응 유무에 따른 공명각의 변화를 측정하여 분석물질을 검출해 내는 SPR 기술이 개발되어 있으나 아직 소형화하기에는 어렵다는 단점이 있다.
비표지식 바이오 포토닉 센서 기술에는 SPR 기술 이외에도 전반사 타원편광 분석기(total internal reflection ellipsometry)나 reflectometric interference spectroscopy 등을 이용한 비표지식 바이오 포토닉 센서들이 보고되고 있으며 높은 신호대잡음비와 실시간 감지가 가능하고 반응이 일어나는 표면 변화에 대한 높은 민감성 등의 장점을 가지지만, 고가의 광분석 장비인 분광기가 필요하다는 단점이 있다.
전기적 센서 기술 [1]
전기적 감지 방식에 의한 바이오센서는 검출하고자 하는 타깃 바이오 물질(DNA, 단백질 등)이 센서 감지부의 프로브(probe) 물질과 특이적으로 결합할 때 유도되는 센서의 전기적 특성 변화를 검출한다.
전기적 감지 방식은 크게 전기화학적 방식과 나노선 채널을 이용한 FET(Field-Effective Transistor) 방식으로 나눌 수 있는데, 전기화학적 방식은 타깃 물질과 프로브 물질 간의 결합시 발생하는 산화/환원 반응에 의해 유도되는 전류 변화를 센서 전극을 이용하여 측정하는 것이다.
이러한 방식은 독일의 인피니언와 미국의 Osmetech(Clinical Microsensors)사에서 개발한 DNA 센서 등에 채택되고 있는데, 전기적 제어회로를 이용하여 전기화학적 신호를 감지, 처리하기 때문에 다수의 센서에서 동시에 고속의 데이터 샘플링 및 처리가 가능하며 저가 휴대형 측정장치의 상용화가 가능하다는 장점을 가지고 있다.
하지만 전기화학적 반응을 유도하기 위해서는 타깃 분자와 프로브 분자 이외에 제 3의 표지물질이 필요하므로 시료의 처리 과정이 복잡하고, 특히 단백질의 경우, 표지물질로 인해 활성이 저해를 받을 수 있을 뿐 아니라 균일한 표지가 이루어지지 않을 수 있기 때문에 측정의 정확도가 떨어질 수 있다는 단점을 가진다. 또한 전기화학적 신호가 발생할 수 있는 특정한 반응환경을 요구하므로 DNA, 단백질 등 다양한 형태의 생체물질을 동시에 검출하기 어렵다.
반면 FET형 바이오 센서에서 소스와 드레인을 나노 와이어로 연결하여 준 나노선 채널을 이용한 FET 방식의 바이오 센서는 나노선 표면에 결합하는 바이오 물질의 자체 전하에 의해 유발되는 나노선 내부의 전기 전도도 변화를 검출하는 원리를 이용한 비표지 방식이다.
특히, 수십 나노미터 정도의 선폭을 가지는 나노선의 경우 표면적 대 부피의 비율이 매우 크기 때문에 저분자 또는 소량의 바이오 물질이 표면에 결합하더라도 나노선 채널 전체의 전도도가 크게 변한다. 따라서, ISFET(Ion Sensitive FET)과 같은 종래의 FET 방식 바이오센서에 비해 고감도의 신호 변환이 가능하고, 신호처리 회로를 함께 집적시킨 스마트 센서 제조에 매우 유리하여 최근 이를 위한 연구가 활발히 이루어지고 있다.
나노선 FET 구조의 센서 기술은 하버드 대학의 Lieber 교수 연구팀이 실리콘 나노와이어(siNWs)를 이용하여 최초로 구현하였는데, CVD(chemical vapor deposition)법을 이용한 보텀업(bottom-up) 방식으로 성장시킨 실리콘 나노선을 기판 위에 배열시킨 뒤, 그 양단에 전극을 형성하는 방식으로 나노 실리콘 FET 센서를 제작하여 0.9pg/mL의 암마커 단백질(PSA, CEA, Mucin)을 검출하였다.
하버드 대학교의 Lieber 교수 연구팀과 더불어 Hewlett-Packard의 Williams 연구 팀에서도 활발하게 나노선 구조의 센서기술에 대한 연구를 진행하고 있으며, 스탠포드대학교 Dai 연구팀은 나노 와이어 대신 탄소 나노 튜브로 나도 FET를 제작한 바이오 센서 연구 결과를 발표하였다.
이 밖에도 일본 오사카 대학교에서는 보텀업 방식을 이용한 카본나노튜브(Carbon Nanotubes: CNT) FET 센서를 이용하여 6.8fM의 DNA를 검출하였고, 한국화학연구원에서도 이와 유사한 CNT FET 소자로 250pM의 IgE 단백질과 10nm의 thrombin을 검출하여 암 진단 및 단분자 검출과 유해가스 검출을 위한 고감도 센서의 가능성을 제시하였다.
나노선 FET 바이오센서의 핵심요소 기술은 나노선 구조체의 제작, 구조체 표면의 바이오 활성화 및 다중화 집적 시스템 기술로 나눌 수 있는데, 앞에서 언급한 보텀업 방식에서는 나노선 위치 제어가 어려워 대량 생산이나 센서의 집적화에는 많은 한계가 예상된다.
또한 나노 갭을 이용한 소자의 경우는 검출 감도는 매우 높은 구조이나 관심 있는 표지자의 정량적인 검출은 매우 어려운 구조이다. 이를 극복할 수 있는 방법 중의 하나는 리소그래피와 식각 기술을 이용한 톱다운(top-down) 방식의 실리콘 반도체 제작 공정을 사용하는 것이며 이는 기존의 CMOS 공정을 그대로 활용할 수 있어 대량 생산을 통한 실용화에 매우 유리하다.
톱다운 방식을 이용한 나노선 FET 바이오센서는 Hewlett-Packard의 Williams 연구팀에서 초기 연구가 이루어졌는데, 전자빔 리소그래피를 이용하여 나노미터 스케일의 선폭을 가지는 채널을 구성하여 pM 수준의 DNA, 단백질 등의 검출을 수행하였다. 한편, Caltech에서는 나노선 패턴 전이 방법을 이용하여 수많은 가닥으로 이루어진 실리콘 나노선을 플라스틱 기판 위에 형성하여 바이오센서를 제작하였으며, 수 ppb 감도의 유독 화학물 검출과 수 pg의 DNA 분석이 가능함을 보였다.
또한, Yale 대학교의 Reed 교수 연구팀에서는 기존의 건식식각 공정에 의한 채널 특성 저하를 방지하기 위하여 포토리소그래피와 비등방성 습식 식각법이 결합된 방식으로 SOI(Silicon on Insulator) 기판 상에 수십 나노미터 선폭의 나노채널을 가지는 FET 센서를 구현하였는데, 이를 이용하여 100fM 수준의 IgA 및 IgG 단백질을 검출하였다.
이 밖에도 싱가폴 IME(Institute of Microelectronics, Singapore)에서는 Deep UV 리소그래피와 건식식각법을 이용하여 50~100nm 선폭의 실리콘 나노선을 1차로 패터닝한 뒤 추가적인 산화 공정을 통해 수 나노미터 두께의 선폭을 구현하여 10fM의 DNA를 검출하는 나노선 FET 센서를 제작하는 데 성공하였다.
현재 ETRI에서도 기존의 톱다운 방식의 CMOS 공정을 그대로 활용하는 방식을 사용하여 나노선 FET 바이오센서 연구를 수행 중에 있으며, 전립선암의 표지자로 알려져 있는 PSA(Prostate Specific Antigen)를 대상으로 항원-항체 반응을 이용한 센서를 제작한 바 있다. CMOS 기술 기반의 나노 FET 바이오센서는 비표지, 실시간으로 고감도의 검출이 가능한 기술로서 재현성이 높고 대량 생산이 가능하여 상품화에 유리한 이점을 지니고 있다.
한편 나노선 표면의 바이오 활성화 분야에 있어서도 일부 소수의 바이오 콘텐츠에 대한 관련 기술을 개발 중이지만 아직 체계적이고 센서의 다중화에 요구되는 선택적 반응을 위한 기술 확보는 초보적인 수준이다. 또한, 다중 센서 어레이의 집적기술이나 검출 신호의 처리 기술 등의 시스템 기술 역시 실용화에 시급히 요구되는 기술이다.
기계적 구조를 이용한 센서 기술
1980년대 중반 Binnig 박사 등에 의하여 STM(scanning tunneling microscope)과 AFM(atomic force microscope)이 개발되면서 원자를 보고 만지고 움직일 수 있는 진정한 나노시대가 개막되었다. AFM과 STM은 수영장의 다이빙 보드와 같은 모양의 마이크로 캔틸레버라고 하는 특유의 탐침을 이용하고 있다. AFM과 STM을 이용한 초창기 연구는 샘플 표면의 극소 이미지를 측정하는 것이 주를 이루었지만, 이제는 탐침과 샘플간의 상호인력을 측정하거나, 나노리소그래피 및 표면마찰계수 측정 등 다양한 분야에서 활발하게 응용되고 있다.
마이크로 캔틸레버를 이용한 최초의 센서 연구는 1994년 미국 Oak Ridge 국립연구소의 Thundat 박사에 의해 보고되었다. Tapping Mod를 이용하여 DNA의 AFM 이미지를 관찰하던 중 동일한 캔틸레버의 공명진동수가 조금씩 변하는 것을 발견하고, 그 이유를 추적한 결과 습도와 관련이 있다는 것을 알게 되었다.
즉 습도가 증가하면 캔틸레버 표면에 흡착되는 물분자의 양이 증가하게 되고, 따라서 공명진동수가 감소하기 때문이다. 이후 캔틸레버 표면에 분자가 흡착되면 공명진동수뿐만 아니라 스트레스의 변화에 의하여 캔틸레버가 휘어지는 현상도 발견되어, 지금은 고유진동수의 변화와 함께 캔틸레버의 휘어짐을 함께 측정하는 연구도 많이 이루어지고 있다. 이처럼 타겟 분자를 검출하는데 있어서 고유진동수의 변화 또는 휘어짐의 변화를 이용하기 때문에, 마이크로캔틸레버 센서는 형광물질 없이도 타겟 물질을 검출 할 수 있는 비표지식 센서의 하나라고 할 수 있다.
하지만 기존의 비표지식 센서인 수정진동자 미량저울(QCM)과 표면탄성파(SAW) 센서보다 훨씬 뛰어난 민감도를 가지고 있을 뿐만 아니라, 저렴한 생산비용과 어레이 형태로 제작이 가능하여 대용량 분석 및 복수의 타겟을 검출할 수 있다는 점에서 경쟁 기술 보다 우수하다고 할 수 있다. 이러한 장점을 바탕으로 마이크로 캔틸레버는 차세대 물리, 화학 및 바이오 센서로서 최근 많은 주목을 받고 있다.
마이크로 캔틸레버를 이용한 센서연구를 활발히 연구하고 있는 해외 그룹으로는 미국 Oak Ridge 연구소의 Thundat 박사, 버클리 대학교의 Majumdar 박사, UCLA의 Gimzewiski 박사, 스위스 IBM연구소의 Gerber 박사, 독일 Max Plank연구소의 Berger 박사, 덴마크 Technical University의 Boijen 박사의 연구가 활발하며, 한국에서는 KIST 김태송 박사의 연구가 주목을 받고 있다.
그 동안의 연구결과들을 바탕으로 여러 회사들이 설립되었으나, 현재 캔틸레버 센서는 미국의 Veeco, 유럽의 Cantion, Concentris만이 상업적 목적의 플랫폼을 개발하여 시판을 하고 있는 상황이다. 이들 중 Cantion 사는 전기적 측정 방법을, Veeco 사와 Concentris 사는 광학적 측정 방법을 채택하고 있다. 한편, 퍼듀 대학 연구진은 초극미량 병원체를 감지하기 위하여 표면에 항체를 도포, 설계한 초고감도 나노캔틸레버 바이오센서 제조기술을 개발하였다.
연구진은 캔틸레버를 특정항체를 함유하는 용액에 넣었다 빼는 간단한 방법으로 표면에 항체가 도포된 캔틸레버 나노바이오센서를 만들고, 나노캔틸레버 말단으로 갈수록 항체의 밀도가 높게 나타난다는 결과를 보고하였다. 이러한 나노 캔틸레버의 거동 성질을 이용하면 바이러스처럼 질량이 작은 물질을 아토그램 수준 이하까지 매우 민감하게 측정할 수 있다. 이 연구 결과는 특정 바이러스나 박테리아에 강한 친화력을 나타내는 항체를 나노캔틸레버에 도입하는 신개념'초극소형 병원체 검출 센서 설계 기법'을 제시했다는 점에서 큰 의의가 있다.
또한 센서로서의 응용 외에도 캔틸레버의 응용분야는 무궁무진하다. 예를 들어 고분자를 캔틸레버의 표면에 코팅한 후 온도를 변화시키면 온도에 따른 고분자의 부피증가에 의하여 캔틸레버가 휘어지는데 이를 측정하면 고분자의 녹는점 및 유리전이온도, creep, 부피변화를 정밀하게 측정할 수 있다. 또한 공명진동수의 변화를 측정하면 온도에 따른 고분자의 기계적 성능의 변화도 민감하게 측정할 수 있게 된다. 이러한 물질의 열기계적 특성 평가는 나노그램 이하의 극소량 샘플을 가지고서도 가능하기 때문에 고분자뿐만 아니라 세라믹 및 금속 분야에 이르기까지 광범위한 응용이 기대된다.
마이크로 캔틸레버 센서는 가장 단순한 MEMS (microelectromechanical system) 구조체로서 민감하고 제작이 간단하며 다양한 응용이 가능하다는 장점이 있지만 상업화를 위하여 해결해야할 여러 가지 문제점도 가지고 있다. 무엇보다도 재현성 부족과 코팅방법의 한계 문제가 우선적으로 해결되어야 한다.
현재 전 세계적으로 마이크로 캔틸레버 센서를 연구 하고 있는 그룹은 대략 100개 그룹 정도이며 지난 10년간 눈부신 기술적 진보를 보였다. 아직은 마이크로미터 스케일의 캔틸레버 센서가 연구의 대부분을 이루고 있으나, 캔틸레버의 크기가 작아질수록 민감도가 증대될 뿐만 아니라 필요한 샘플의 양도 줄어드는 장점이 있기 때문에 향후에는 나노캔틸레버 센서의 연구도 활발해질 것으로 전망된다.
또한 타겟 분자의 유무 및 양을 검출하는 센서의 응용에서 벗어나, 다양한 물질의 열적/기계적 특성을 전례 없는 민감한 방식으로 측정하는 표준 분석기술로도 자리매김할 수 있으리라 기대된다.
국내외 시장 동향
세계 시장 동향
바이오센서 시장은 매년 개발되는 새로운 기술로 인해 지속적인 성장을 거듭하고 있으며, 기술적, 경제적인 투자 등 많은 지원을 받고 있다. 아직까지는 미국, 일본, 및 유럽이 전 세계 시장의 80% 이상을 차지하고 있으며, 체계적이고 지속적인 지원과 재료 및 소자 기술 개발 등으로 많은 노하우와 기술이 축적되어 있다.
미국의 홈케어(homecare) 시장은 현재 약 72억 달러에 이르며 2001년부터 시작하여 2006년까지 매년 6.7%의 성장률을 보여주고 있고, 이러한 추세라면 2011년경에는 101억 달러 규모로 성장할 것으로 예상된다. 전체 시장의 26.2%를 차지하는 진단기기 부분이 전체 판매에서 가장 큰 부분을 차지하고, 뒤를 이어 기타 의료 기기들이 18.7%, infusion products 17.5%, 신장 투석 기기 8.6%, 호흡기 관련 치료 기기 6.7%, 가정용 세동제거기(home defibrillators)가 0.2%를 차지한다[3].
2008년에 발표된 자료[4]에 따르면, 바이오 센서의 세계 시장은 2011년 약 54억 달러규모에서 2012년에 약 61억 달러, 2013년에 약 69억 달러, 2014년에 약 76억 달러, 2015년에는 약 86억 달러로 크게 증가할 것으로 전망되고 있다.
표 1에서와 같이 바이오 센서 세계 지역별 시장은 북미, 유럽, 아시아 순으로 규모가 크며 차지하는 비중 또한 절대적임을 알 수 있다.
바이오센서의 응용 분야별 시장은 아래의 표 2에 나타난 바와 같이 의료 분야가 큰 비중을 차지하고 있으며 갈수록 환경 분야와 생화학 대비에 대한 시장이 빠르게 증가함을 볼 수 있다.
국내 시장 동향
우리나라의 바이오 센서 기업들이 주로 관심을 가지고 있는 분야는 90% 이상이 의료용 바이오 센서로, 식품 분석용, 환경용과 연구용 및 그 밖에 다른 분야의 바이오 센서에 대한 관심은 상대적으로 낮은 편이지만 소비자들의 건강과 웰빙 (well-being)에 대한 관심이 고조되고 있으므로 혈당 바이오 센서 뿐만 아니라 젖산, 콜레스테롤과 같은 생체 물질, 환경오염 물질에 대한 바이오 센서의 수요가 증대될 것으로 예상된다.
국내 바이오 센서의 시장 규모는 2001년에 약 50억 원, 2003년에는 약 100억 원 정도의 시장이 형성된 것으로 알려져 있다. 국내 시장 성장률이 향후 세계 시장의 연평균 성장률과 비슷하다고 할 때 표 3에서와 같이 2013년에는 약 1000억 원이 넘을 것으로 예상된다. 이러한 수치는 세계 시장의 연 평균 성장률로 부터 추정한 것으로 국내 시장이 아직 초기 단계에 있는 것과 국내 나노 기술 연구 등의 활성화를 통해 연구용 바이오 센서의 수요가 증가할 것을 고려해보면 국내 시장의 성장률이 세계 시장 성장률 보다 높을 수도 있을 것으로 예상된다.
결론
21세기는 유전자, 질병검사를 통해 질병 예방, 예후 관리, 재택 및 원격 진료 시스템을 구축하여 초고감도, 실시간으로 환자의 건강 상태를 모니터링 하고, 진단, 처방할 수 있는 IT/BT/NT를 결합한 유비쿼터스 의료 시스템이 대두할 것으로 기대되고 있다.
유비쿼터스 의료 시스템의 핵심적인 역할을 할 것으로 기대되는 바이오 센서는 측정 기술로서 획기적인 발전을 거듭하고 있으며 주요 작동으는 특정 유기체의 존재, 부재, 농도 등을 극소량으로 정밀하게 매우 빠른 시간 안에 측정 가능하게 한 것을 들 수 있다. 간단하고, 빠르고, 지속적인
진단 기술의 필요성에 따라 진행되어온 바이오 센서의 발전은 의료 (임상 진단 분야)용 바이오 센서는 물론, 제약, 생화학 무기 탐지(탄저균 등)을 비롯해 환경 오염 감시(환경 호르몬 및 농약 등의 검출), 식품 가공(식품 품질 분야), 군사 등의 분야에서도 두각을 나타내고 있다.
식품 분야에서도 식품 품질에 대한 규제가 강화되어 가고 있는 추세에 맞추어, 값싸고 신뢰도가 높으며 사용하기 편리한 바이오센서가 개발되고 이에 따라 시장규모도 확대되고 있다. 군사 분야에서는 사린, 탄저균 등과 같이 대량 살상용 무기로 사용될 수 있는 생물학적 무기를 감지하기 위하여 바이오센서가 사용되는데, 생물학적 무기를 감지하기 위해서는 특히 빠른 분석시간과 필드에서 직접 사용이 가능해야 하므로 소형화가 요구되고 있다.
바이오 센서는 기존 기술의 한계점과 대비되는 민감도, 선택성, 다양성, 동시 다발적인 진단을 가능하게 하며, 특히, 선택성과 민감성은 바이오 센서의 가장 중요한 성질로 인식되어 이를 구현하기 위한 연구가 다방면에서 이루어지고 있다. 또한 바이오 센서는 물리적, 화학적 특성상 독성, 생물학적 접근성, 오염물 스크리닝 등 환경적으로도 다양하게 응용될 수 있다. 여기에 소형화, 피드백, 지속적인 모니터링 등의 기술적 진보가 향후 바이오 센서 산업에 중요한 역할을 할 것으로 기대된다.
대한민국은 세계 최고 수준의 반도체 공정 기술 및 전자, 정보 기술을 보유하고 있으므로 향후 바이오 센서 개발 분야에 집중적으로 연구 개발을 한다면, 전 세계적으로 아직 완성되지 않은 단계에 있고 그 기술 개발 시기가 비슷한 바이오 센서 개발 분야에서 경쟁력 있는 원천 기술을 확보할 수 있을 것으로 예상 된다.
참고문헌
[1] 성건용, 박찬우, 김경현, 양종헌, "유비쿼터스 건강관리를 위한 바이오센서 기술동향," 한국전자통신연구원, 전자통신동향분석 제 24권 제 5호, pp. 38-51, 2009
[2] J. Homla, S. Yee, and G. Gauglitz, "Surface Plasmon Resonance Sensors: Review," Sensors and Actuators B, Vol. 54, pp. 3-15, 1999
[3] "Biosensors in medical diagnostics)-A global strategic business report," 2008
[4] Kalorama Information, Medical and Biological Sensors and Sensor Application, 2006, http://www.kaloramainformation.com
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