지스트, 종양세포 악성화 메커니즘 규명

[테크월드뉴스=조명의 기자] 국내 연구진이 종양세포가 악성으로 변화하는 새로운 메커니즘을 제시하고, 이를 억제하기 위한 키나아제 억제 저분자 항암제를 발굴하는 데 성공했다.

연구팀은 56만개의 약물 라이브러리를 활용한 3D 가상 스크리닝을 통해 악성종양 세포에서 특이적으로 발현하는 키나아제를 억제하는 저분자 항암제를 도출했으며, 이를 이용한 항암치료 전략에 대한 특허를 출원했다.  

이번 성과는 종양세포의 악성화 과정을 제어해 난치성 질병을 근본적으로 치료할 수 있는 약물을 개발하는 데 기여할 것으로 기대된다.

종양세포의 악성화 과정은 발생·증식·전이·재발을 포함하는 개념으로, 종양세포와 종양미세환경 사이의 상호작용에 의해 매개되는 것으로 알려져 있다. 따라서 종양세포의 악성화 과정에 대한 구체적인 메커니즘을 규명하고, 이를 제어할 수 있는 치료 전략을 수립하는 것은 난치성 질병의 치료 개발에 필수적이다. 

지스트 생명과학부 남정석 교수 연구팀은 악성종양 세포에 특이적으로 발현하는 단백질인 DCLK1이 염증성 효소인자를 통해 종양미세환경 내의 친종양형성(pro-tumor) 신호 경로를 활성화시켜 종양세포의 악성화를 촉진한다는 것을 규명했다.

DCLK1(Doublecortin-like kinase는 세린/트레오닌 키나아제(serine/threonine kinase)로서 정상 세포보다는 악성 종양세포에서 특이적으로 발현하는 단백질로, 세포 내 인산화를 통한 신호전달 역할을 하는 인산화효소 영역(kinase domain)을 포함하고 있다.  

지스트 연구팀은 한국화학연구원과의 협업을 통해 가상현실(VR) 기반의 분자 모델링 연구를 수행해 DCLK1의 활성을 억제하는 저분자 유효화합물을 발굴했다. 

연구팀은 마우스(생쥐) 실험을 통해 DCLK1 키나아제 활성 억제 저분자 유효화합물이 종양세포 악성화를 효과적으로 제어하는 것을 확인했으며, 이를 바탕으로 종양세포-종양미세환경 상호작용에 의한 악성화 치료기술 확립에 실험적 근거를 제시했다. 

또한 임상데이터 분석을 통해 DCLK1이 염증 반응으로 암을 유발할 뿐만 아니라 악성화도 일으킨다는 것을 새롭게 확인했다. 

특히 단백질체 분석을 통해 악성종양과 염증을 매개하는 신호전달 단백질(XRCC5)을 처음으로 규명하고, 이를 기반으로 대장암 마우스 모델에서 XRCC5에 대한 유전자 치료를 통해 두 단백질(DCLK1, XRCC5)에 대한 매개 신호 억제가 종양세포의 악성화를 억제하는 것을 확인했다. 

연구팀은 DCLK1이 XRCC5와 결합해 염증성 효소인자 COX2의 발현을 증가시켜 염증 물질(PGE2)의 합성을 촉진하고 종양미세환경 내의 친종양형성 신호 경로를 활성시켜 종양세포의 악성화를 가속시키는 것을 확인했다. 

남정석 교수는 “이번 연구는 악성종양에 특이적으로 발현하는 DCLK1에 의한 종양미세환경 내의 염증성 친종양형성 메커니즘을 규명하고 이를 억제하는 저분자 화합물을 발굴했다는 데 의의가 크다”며 “향후 난치성 질환에 대한 근본적 치료 전략 마련에 기여할 것으로 기대한다”라고 설명했다. 

남정석 교수가 주도하고 김지흔 박사과정생과 박소연 박사가 참여한 이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업, 신진연구자지원사업, 박사과정생연구장려금 지원사업, SRC 선도연구센터 지원사업, 지스트 GRI 사업의 지원을 받아 수행됐으며, 의학 분야 상위 4.62% 전문 권위지인 ‘테라노스틱스(Theranostics)’에 2022년 7월 4일 온라인 됐다. 또한 DCLK1 억제제를 포함하는 암 전이 또는 재발 억제용 약학적 조성물에 대한 특허를 출원했다.